PESQUISADORES IDENTIFICAM FUNÇÃO IMPORTANTE DE SUPRESSOR DE TUMOR DE NF2
Proteínas que atuam na síndrome do câncer hereditário podem ser a chave para outros tumores.
BOSTON – 1 de maio de 2003 – Uma equipe de pesquisa baseada no Massachusetts General Hospital (MGH) identificou uma função celular chave de uma proteína sabidamente envolvida na rara desordem genética neurofibromatose tipo 2 (NF2).
A proteína, chamada merlina, tem uma atuação chave na comunicação célula-a-célula e pode estar envolvida em outros tipos de câncer. A descoberta pode também substanciar a teoria de que alguns tumores são destinados a se espalhar ou metastisar desde o início, em vez de adquirirem a capacidade de se espalharem à medida que se desenvolvem.
O relato aparece na edição de Genes & Development de 1 de maio de 2003.
NF2 é uma desordem rara, herdada, que se caracteriza por tumores múltiplos na coluna vertebral e no cérebro. O gene NF2 foi descoberto em 1993 por pesquisadores do MGH e de outras partes. Quando do seu descobrimento, parecia que o gene NF2 era um supressor de tumor, porém a sua função exata não estava clara.
A proteína codificada pelo gene NF2 chamada pelo nome de merlina foi encontrada na interface da membrana da célula com o citoesqueleto, uma rede de filamentos que sustenta a célula.
“Sendo a merlina um supressor de tumor cuja perda de função leva ao desenvolvimento do tumor, é absolutamente crucial definir o que acontece quando esta função se perde”, diz Andrea McClatchey, PhD, do MGH Cancer Center, uma autora sênior do presente relatório. “Nosso objetivo era definir as conseqüências primárias celulares e moleculares da perda de função”.
McClatchey e seus colegas haviam anteriormente desenvolvido uma linhagem de ratos geneticamente programados para não possuírem os genes normais NF2. Este modelo animal permitiu-lhes identificar a função do gene comparando células de ratos mutantes NF2 com as do mesmo tipo de ratos normais. Eles descobriram que embora as células deficientes-NF2 parecerem normais e se multiplicarem normalmente, elas não pararam de se multiplicar quando ficam em contato com outras células no recipiente de cultura. As células normais pararam de crescer quando elas preencheram o recipiente de cultura, mas as deficientes-NF2 continuaram se empilhando umas sobre as outras, sugerindo que as células não tinham percepção que estavam tocando outras células.
Experimentos subseqüentes mostraram que faltava estruturas celulares chave às células deficientes-NF2 chamadas conexões aderentes.
Localizadas na membrana da célula, conexões aderentes ligam células adjacentes e são conhecidas por atuar nas comunicações célula-a-célula.
Os pesquisadores encontraram a merlina nas conexões aderentes de células normais e descobriram que adicionando proteína merlina às culturas de células deficientes-NF2 restauravam-se tanto as conexões aderentes como a inibição de crescimento dependente de contato.
“Nosso estudo sugere que, através de sua ligação ao citoesqueleto celular, a merlina normalmente organiza a estrutura que facilita a comunicação célula-a-célula – a conexão aderente”, diz McClatchey, que é uma professora assistente de Patologia na Harvard Medical School. “Perda da integridade de conexão tem sido ligada tanto ao desenvolvimento do tumor como à invasão do tumor, fornecendo uma explicação para o desenvolvimento impressionante de câncer metástico nos ratos mutante-NF2.”"
McClatchey nota que mutações NF2 em humanos também têm sido associadas com mesothelioma, um tipo altamente maligno de câncer de pulmão causado pela exposição a asbestos, e pode ser associada a outras formas de câncer.
Ela acredita que futuras pesquisas poderão mostrar que mutações NF2 induzidas por fatores ambientais e outros, podem atuar no desenvolvimento de câncer e que, estratégias para restaurar e acentuar a função da merlina poderão levar a potenciais terapias para tais cânceres.
A descoberta atual também tem eco em outros estudos recentes que podem mudar algumas teorias fundamentais sobre o desenvolvimento do câncer. Pensou-se que à medida que os tumores se desenvolvem e as células continuam mutando, algumas delas adquirem características que as tornam capazes de se espalhar além do local original, essencialmente para se tornarem malignas. Entretanto, alguns estudos recentes que examinam quais genes são expressos ou se transformam em células de tumor sugerem que, a capacidade de se tornarem metásticas é inerente à mutação original tumor-indutora.
“Disposto que, a perda de conexões aderentes tem sido associada tanto a iniciação como à metástase de tumor”, diz McClatchey, "perda de NF2 pode ser um exemplo de um evento que tanto inicia um tumor como lhe confere um potencial metástico.”
Os co-autores de McClatchey são principalmente Dominique Lallemand, PhD, Marcello Curto, MD, PhD, eIchiko Saotome, todos do MGH Cancer Center; e Marco Giovannini, MD, PhD,do INSERM (French National Institute for Health and Medical Research) em Paris. A pesquisa foi apoiada por subvençoes da American Cancer Society, do Department of Defense Neurofibromatosis Program, Ligue Contre le Cancer (France), the National Neurofibromatosis Foundation, e a Association pour la Recherche Contre le Cancer (French Associação Francesa para Pesquisa de Câncer).
O Massachusetts General Hospital, fundado em 1811, é o original e maior hospital escola da Harvard Medical School. O MGH dirige o maior programa de pesquisa hospital-baseado dos Estados Unidos, com um orçamento anual para pesquisa de mais de $350 milhões e principais centros de pesquisa em AIDS, pesquisa cardiovascular, câncer, biologia cutânea, desordens neuro-degenerativas, biologia de transplante e fotomedicina. Em 1994, O MGH juntou-se ao Brigham and Women's Hospital para formar Partners HealthCare System, um sistema de transferência de saúde integrado incluindo os dois centros médicos acadêmicos, hospitais especializados e comunitários, uma rede de grupos de médicos e serviços de saúde domiciliar não aguda. Contato de Mídia: Sue McGreevey, MGH
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