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A neurofibromatose tipo 1 é uma das anomalias autossômicas dominantes mais freqüentes na espécie humana, a pessoa portadora de neurofibromatose tem um risco de 50% de ter um filho também com neurofibromatose, risco este considerado alto. A NF1 caracteriza-se por possuir uma expressividade extremamente variável, há pessoa que só apresentam manchas café com leite ao longo de sua vida já outras desenvolvem além das manchas inúmeros neurofibromas. Na neurofibromatose há uma taxa relativamente elevada de casos atribuíveis a mutações novas, 50% dos casos são os únicos na família devido a alterações em sua formação. O gene NF1 está localizado no cromossomo 17 na posição 17q11.2, ele tem no mínimo 60 exons e é responsável pela síntese de uma proteína denominada neurofibromina, cujas funções ainda não são completamente conhecidas. A análise molecular das mutações da NF1 está ainda em fase incipiente, sendo dificultada pelo tamanho excessivamente grande do gene. Várias mutações diferentes já foram estudadas com detalhe, mas até o momento não se conseguiu estabelecer a existência de uma correlação clara entre um tipo específico de mutação e variantes fenotípicas da NF. CARACTERIZAÇÃO CLÍNICA DA NF1 Três características importantes para o diagnóstico da anomalia são as manchas café com leite, os neurofibromas cutâneos e os nódulos de Lisch da íris. As manchas café com leite, que tipicamente são lisas e uniformemente pigmentadas, resultam de um aumento da produção de pigmento nos melanócitos da pele. Estão presentes ao nascimento em cerca de 95% dos afetados, constituindo geralmente a principal e muitas vezes a única manifestação da doença em crianças pequenas. Cerca de 1/4 das pessoas normais possuem de uma a três manchas café com leite, geralmente de dimensões pequenas. Nos portadores de NF1, além delas serem maiores, com diâmetro superior a 0,5 cm em crianças e a 1,5 cm em adolescentes ou adultos, e em número geralmente superior a seis. As manchas tendem a aumentar em número e tamanho durante a infância, mas tipicamente esmaecem com a idade; nos adultos a sua identificação fica prejudicada não só devido a isso como também pelo desenvolvimento dos neurofibromas. A tonalidade da mancha varia de acordo com o grau natural de pigmentação da pele e uma mesma mancha pode apresentar regiões com tonalidades diferentes. Com exceção do couro cabeludo, sobrancelhas e superfícies palmares e plantares das extremidades, as manchas ocorrem em todas as regiões do corpo, preferencialmente no tronco e nádegas. Outra lesão pigmentar relacionada às manchas café com leite encontrada na NF1 são as efélides (sardas), que se localizam preferencialmente nas regiões de pregas (axilares, inframamárias, inguinais e, mais raramente, palpebrais e cervicais). Essas efélides, geralmente com diâmetro entre 1 e 3 mm, constituem a manifestação dependente da idade mais comum após as manchas café com leite, sendo importantes para o diagnóstico da condição antes da adolescência. Os neurofibromas, que von Recklinghausen identificara corretamente como resultantes do crescimento do tecido fibroso que circundava pequenos nervos, exteriorizam-se como tumores de textura lisa e consistência carnosa. Geralmente aparecem durante ou logo após a puberdade, estando presentes em menos de 15% dos pacientes com idade inferior a dez anos e em 96% de pacientes adultos. Durante a gravidez, cerca de metade das afetadas apresentam um aumento deles, tanto em número como em tamanho. Observa-se, em 30% dos afetados a presença de neurofibromas plexiformes, formação de natureza complexa que se desenvolve ao longo dos nervos periféricos e que resulta não só do crescimento exagerado dos mesmos tipos celulares encontrados nos neurofibromas cutâneos e subcutâneos, como também dos tecidos que os circundam, incluindo-se aqui elementos conjuntivos, musculares, vasculares, dérmicos e ósseos. Os neurofibromas plexiformes, ao contrário dos neurofibromas simples, são normalmente congênitos, apresentando-se durante os primeiros anos de vida como uma pequena massa de textura amolecida e com pigmentação aumentada, sendo o seu reconhecimento tipicamente difícil nessas fases iniciais. Comumente aumentam de tamanho com o passar da idade, podendo trazer problemas estéticos importantes para os seus portadores, pois o crescimento pode ser exagerado e determinar a produção de deformidades conspícuas na face e nas extremidades. As lesões plexiformes graves costumam se instalar entre os quatro e cinco anos de idade, de modo que afetados mais velhos aparentemente não apresentam risco significativo de desenvolverem esse tipo de lesão. Os nódulos de Lisch são esferas acastanhadas da íris importantes para o diagnóstico não trazendo nenhuma diminuição visual a seus portadores, e estão presentes em 25 dos afetados durante a infância e na maioria (mais de 90%) dos adultos. Outra manifestação da NF1 são os tumores de nervo óptico; apresentando-se sob a forma de gliomas detectados por exames de imagem estes tumores estão presentes durante os primeiros anos de vida. Apesar de normalmente serem benignos, seu crescimento desordenado costuma causar complicações visuais graves por lesão direta das vias ópticas ou puberdade precoce. As alterações esqueléticas mais comuns são baixa estatura, presente em 27% dos portadores de NF1; a cifoescoliose, que afeta de 10 a 25% dos afetados, e se instala entre o final da infância e a adolescência; a pseudoartrose da tíbia ou do rádio, presente em 2-4% dos pacientes; e crescimentos localizados, responsáveis por assimetria e macrocefalia. Ao final da década de 80, o National Institute of Health dos Estados Unidos reuniu um comitê formado por eminentes especialistas internacionais, o qual elaborou uma lista de sinais e sintomas úteis para o diagnóstico da NF1 (NIH Consensus Development Conference Neurofibromatosis, 1988). Por um lado, esses critérios são muito úteis porque o diagnóstico neles baseado não incluirá com certeza casos falso-positivos; por outro lado, no entanto, a sua aplicação exclusiva não permite fechar o diagnóstico de certeza em crianças, onde na maioria ocorrerão apenas manchas café com leite ou outros distúrbios pigmentares. Atualmente a possibilidade de diagnóstico molecular na síndrome está permitindo uma reavaliação objetiva da eficácia desses critérios. Segundo os critérios propostos pelo NIH, apresentados abaixo já revistos e implementados por um segundo grupo de especialistas, para o diagnóstico de certeza da neurofibromatose, devem estar presentes pelo menos duas das seguintes manifestações cardinais listadas de a a f ou apenas uma, desde que exista um parente em primeiro grau de afetado encaixando-se perfeitamente no diagnóstico de certeza: a) seis ou mais manchas café com leite com diâmetro maior que 1,5 cm em adolescentes ou adultos ou 0,5 cm em crianças; b) dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou apenas um neurofibroma plexiforme; c) dois ou mais nódulos de Lisch; d) efélides nas axilas e em outras regiões de pregas; e) lesões ósseas características, como displasia do esfenóide ou adelgaçamento da camada cortical dos ossos longos, com ou sem pseudoartrose; f) gliomas do segundo par craniano (nervo óptico). EXAMES DE ACOMPANHAMENTO Recomenda-se aos afetados que se submetam periodicamente (uma vez por ano) aos seguintes exames: audiometria de ambos os ouvidos, exame oftalmológico (campos visuais), tomada de pressão arterial e exame da coluna vertebral. Esses exames visam o diagnóstico precoce e a prevenção de complicações secundárias a fenômenos compressivos (compressão dos nervos óptico e auditivo, desenvolvimento de tumores como o feocromocitoma de supra-renal e desvios de coluna). A maioria dos afetados leva uma vida praticamente normal e bem adaptada e esses exames previnem essas complicações, que felizmente não são muito comuns. O parágrafo acima foi resumido de uma orientação preparada pelo Dr. J. McLaughlin e incluída no verbete sobre neurofibromatose no livro de Smith (1984, 1997). Orientações de natureza geral (ao lado de outras informações) também são encontradas em vários sítios da rede eletrônica.