PESQUISAS Nome: R115777 para tratar crianças com Neurofibromatose Tipo 1 e Neurofibroas Plexiformes Progressivos Categoria: Ensaios Neurofibromatose Tipo 1 Sub Categoria: Neurofibroma Plexiforme Recrutando: Sim Escopo: Nacional Localizacao: PI: Dr. Brigitte WidemannNational Cancer InstituteBethesda, MD CA, DC, FL, IL, MD, MA, MS, MO, NY, PA, TX Patrocinador: National Cancer Institute (NCI) Objetivo: Este estudo irá examinar se a droga experimental R115777 pode evitar ou diminuir o crescimento de neurofibromas plexiformes em crianças e jovens adultos com neurofibromatose tipo 1 (NF1) e determinar que efeitos colaterais estão relacionados com o tratamento. Tumores plexiformes surgem dos nervos; o único tratamento eficaz é a remoção cirúrgica, muitas vezes entretanto , nem todos os tumores podem ser removidos devido a seu número ou localização. Pacientes com NF1 têm um reduzido volume de proteína neurofibromina. Acredita-se que a neurofibromina ajuda a controlar a atividade de outra proteína, chamada ras, que regula o crescimento celular. Escassez de neurofibromina, portanto, pode propiciar um crescimento celular descontrolado e a formação de tumores. R115777 interfere no funcionamento de ras e de outras proteínas. Em tubos de ensaio e estudos em animais R115777 bloqueou o crescimento das células de câncer. Este estudo examinará se a droga é eficaz contra os tumores plexiformes. Pacientes com NF1 e neurofibromas plexiformes progressivos entre 3 e 25 anos de idade podem se habilitar para este estudo. Pacientes cujos tumores possam ser removidos cirurgicamente com sucesso não podem participar deste estudo. Os candidatos farão um histórico médico , exame físico, dos olhos, exames de sangue e urina e ressonância magnética por imagem (RMI). Serão feitas fotografias dos tumores visíveis na superfície do corpo . Os participantes do estudo serão escolhidos ao acaso para receber tanto R115777 ou o placebo (uma substância inativa). Eles tomarão comprimidos de R11577 ou do placebo a cada 12 horas por 21 dias, seguidos de um período de descanso de 7 dias. Isto constitui um ciclo de tratamento de 28 dias. O tratamento continuará enquanto os tumores permanecerem estáveis ou diminuirem e os efeitos colaterais sejam toleráveis. O tratamento será mudado (por exemplo, de placebo a R115777) ou interrompido se os tumores crescerem e também será interrompido caso os efeitos colaterais sejam inaceitáveis. Aos pacientes (ou a seus pais) será solicitado manter um registro dos efeitos colaterais. Durante os primeiros 3 meses de tratamento os pacientes farão um exame físico e exame de sangue a cada duas semanas. Exames de sangue também serão feitos antes dos ciclos 3,6,9 e 12 para medição dos níveis de proteína e nível de uma substância chamada fator de crescimento do nervo. Escaneamentos RMI serão feitos periodicamente durante o tratamento para mensurar o tamanho dos tumores. Serão coletadas células de dentro da bochecha antes da primeira dose do tratamento e em algum tempo após um mínimo de 14 dias de tratamento em cada fase do estudo (R115777 ou placebo). Uma biópsia de tecido (remoção cirúrgica de uma pequena amostra de tecido do tumor) será solicitada antes do início do tratamento e novamente , no mínimo após 2 semanas do início do tratamento, se os nódulos do tumor forem de fácil acesso para biópsia. Amostras de tumor também poderão ser obtidas do tecido removido de pacientes que necessitem se submeter à cirurgia para tratamento médico de sua doença. As amostras de tecido serão analisadas para mudanças no NF1 e gen ras, bem como na proteína ras . Os pacientes (ou seus pais) também serão solicitados periodicamente, durante o curso do tratamento, a preencherem questionários sobre avaliação de qualidade de vida. Condição Neurofibroma Plexiforme Neurofibromas Tipo I Tratamento ou Intervenção Medicamento: R115777 Fase II MEDLINE plus tópicos relacionados: Cancer( General); Câncer—Living with Câncer; Neurofibromatosis; Neurologic Diseases (General); Peripheral Nerve Disorders Tipo: Intervencional Intuito: Tratamento, Precauções/Eficácia Titulo Oficial: Um experimento fase II aleatório, cruzado, de identidade reservada , placebo controlado do inibidor Farnesyltransferase R115777 em pacientes pediátricos com Neurofibromatose tipo I e Neurofibromas Plexiformes Progressivos. Detalhes: R115777 é um inibidor farnesyltransferase que bloqueia o isoprenilação pos-translacional do ras e de outras proteínas farnesiladas. As proteínas ras são vitais na célula assinalando trajetos, e farnesilação é essencial para a função de ambas as proteínas ras, tanto mutantes como não mutantes. Pacientes com neurofibromatose tipo 1 (NF1) têm um risco acentuado de desenvolver tumores dos sistemas nervosos central e periférico, e para estes tumores não há opções disponíveis de tratamento padrão além de cirurgia. Neurofibromina, que é o produto do gen de NF1, contém um campo de ação com significante homologia à da proteína GTP-ase ativadora (GAP) do ras. Apesar de faltar aos pacientes de NF1 a linha embrionária de mutações ras, os níveis diminuídos de neurofibromina demonstraram estar associados a uma condição basicamente ras-GTP ativada. Portanto uma inibição em sentido contrário a farnesilação do ras pode inibir o crescimento de tumores em pacientes NF1. Um experimento pediátrico fase II aleatório, cruzado, com identidade preservada e controle de placebo de R115777 será feito em crianças e jovens adultos com NF1, que tenham neurofiboma(s) plexiforme(s) progressivo(s) para determinar o efeito desta nova droga anticâncer sobre o índice de crescimento de neurofibromas. O término do experimento é tempo para seqüência. R115777 será administrado oralmente a uma dose de 200 mg/m(2) duas vezes ao dia por ciclos de 21 dias seguidos de um período de descanso de 7 dias baseado no resultado da fase I, nosso experimento pediátrico anterior Critérios Inclusao: Sexos habilitados para o estudo: Ambos Idade igual ou maior de 3 anos e, menor ou igual a 25 anos. Diagnóstico: Pacientes com NF1 e neurofibromas plexiformes progressivos que tenham o potencial para causar morbidade significativa, tais como (não limitado apenas a) lesões da cabeça e pescoço que possam comprometer a passagem de ar e os grandes vasos, lesões dos plexos bronquial ou lombar, que possam causar compressão de nervos e perda de função, lesões que possam resultar em significativa deformidade (ex: lesões orbitais) lesões de extremidade que cause hipertrofia dos membros ou perda de função e lesões dolorosas. Além do(s) neurofibroma(s) plexiforme(s), todos os participantes do estudo devem ter pelo menos um outro critério de diagnóstico para NF1 abaixo listado: 1.Seis ou mais manchas café-com-leite (maiores ou iguais a 0,5 cm no campo prepubertal ou maiores ou iguais a 1,5 cm no campo postpubertal); 2. Manchas na axila ou virilha; 3. Glioma ótico; 4. Dois ou mais nódulos Lisch; 5. Uma lesão óssea evidente (displasia do osso esfenóide ou displasia ou afinamento do córtex do osso longo); 6. Um parente de primeiro grau com NF1. Medição da moléstia: Os pacientes devem ter neurofibroma(s) plexiforme(s) mensuráveis de no mínimo 3 cm medidos em uma dimensão. Deve haver evidência de recorrência ou moléstia progressiva assim documentada por um aumento no tamanho ou presença de novos neurofibromas plexiformes na RMI. 1. Um aumento mensurável do neurofibroma plexiforme (maior ou igual a 20% de aumento em volume, ou maior ou igual a 13% de aumento no produto dos dois maiores diâmetros perpendiculares, ou maior do que ou igual a 6% de aumento no diâmetro maior) nos dois últimos escaneamentos consecutivos (RMI ou CT), ou no tempo aproximado de um ano anterior à avaliação para este estudo. 2. Os pacientes que se submeteram à cirurgia de neurofibroma plexiforme progressivo estarão habilitados para participar do estudo após a cirurgia desde que o neurofibroma plexiforme não tenha sido completamente ressecado e seja mensurável. Terapia anterior: Os pacientes com NF estão habilitados no período da recorrência ou progressão de neurofibroma plexiforme inoperável Os pacientes somente serão habilitáveis se a ressecção completa não for possível, ou se um paciente com uma opção cirúrgica recusar cirurgia. Os pacientes podem ser tratados neste experimento sem terem feito terapia prévia. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos de todas as terapias anteriores antes de iniciarem a participação neste estudo. Os pacientes devem ter feito sua última dose de terapia de radiação pelo menos seis semanas anteriormente ao início da participação neste estudo. Pacientes que receberam G-CSF após o ciclo anterior de quimioterapia devem ter terminado G-CSF pelo menos uma semana anteriormente ao início de sua participação neste estudo. Status de Desempenho: Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 meses e uma contagem de desempenho ECOG de 0,1ou 2. Pacientes que dependem de cadeira de rodas devido à paralisia serão considerados capazes de se locomover quando eles estiverem acomodados em suas cadeiras de rodas. Função Hematológica: Os pacientes deverão ter uma contagem absoluta de granulocite maior ou igual a 1.500/microlitros, hemoglobina maior ou igual a 9,0 gm/dl e uma contagem de plaquetas maior ou igual a 150.000/microlitros no início da participação do estudo, e um fibrinogeno normal. Funções Hepáticas: Os pacientes deverão ter bilirubina dentro dos limites de referência e SGPT menor ou igual 2x o limite máximo da referência. Pacientes com a síndrome de Gilbert estarão excluídos do requisito de bilirubina normal. Função Renal: Os pacientes deverão ter um serum-creatinina normal ajustado ao referencial de idade OU folga de creatinina (70ml/min/1,73m2). Consentimento Documentado: Todos os pacientes ou seus guardiões legais (se o paciente for menor de 18 anos) deverão assinar um documento aprovado IRB sobre consentimento documentado indicando seu conhecimento sobre a natureza investigativa e dos riscos deste estudo ANTES que qualquer ação relativa à agenda seja executada (isto não inclui testes rotineiros de laboratório ou estudos de visualização de imagem requeridos para se estabelecer a habilitação). Quando for apropriado ,pacientes pediátricos serão incluídos em todas as discussões a fim de se obter o consentimento verbal. Poder de procuração: A todos os pacientes maiores ou iguais a 18 anos de idade será oferecida a possibilidade de apontar um procurador de modo que outra pessoa possa fazer as decisões sobre o cuidados médicos caso eles se tornem incapacitados ou cognitivamente incapazes. Capacidade de se submeter a exames por RMI. Critérios Exclusao: Mulheres grávidas ou lactentes estão excluídas Doenças significativas sistêmicas não relacionadas (infecções sérias ou condições cardíacas sérias, pulmonárias,hepáticas ou disfunções de outros órgãos) que no julgamento do Investigador Principal ou Associado poderiam comprometer a capacidade do paciente de tolerar o R115777 ou que poderiam interferir com os procedimentos ou resultados do estudo.Tratamento anterior maior do que 1 com regime quimioterápico mielosupressivo. Um agente investigativo dentro dos 30 dias anteriores . Pacientes com uma história de lâmina de tumor maligno de nervo periférico ou outro câncer. Terapia de radiação em andamento, quimioterapia, terapia hormonal dirigida ao tumor, ou imunoterapia. Impossibilidade de retorno para visitas de acompanhamento ou obtenção de estudos de acompanhamento necessários para avaliação de toxicidade e resposta à terapia. Uso concomitante de inibidores nexium pump (ex: omeprazole, pantoprazole, rabeprazole, esomeprazole Tratamento anterior com R115777. Número Participantes: 60 Localização / Informações : California Children's Hospital Los Angeles, Los Angeles, California, 90027-0700, United States; Recrutando Douglas Hyder 323-669-5625 District of Columbia Children's National Medical Center, Washington, District of Columbia, 20010-2970, United States; Recrutando Roger J. Packer 202-884-2120 Florida Shands Hospital and Clinics, University of Florida, Gainesville, Florida, 32610-100277, United States; Recrutando Margaret Wallace 352-392-3055 Illinois Children's Memorial Hospital, Chicago, Chicago, Illinois, 60614, United States; Recrutando Stewart Goldman 312-702-6808 Maryland Pediatric Oncology Branch, Bethesda, Maryland, 20892, United States; Recrutando Brigitte C. Widemann 301-496-7387 Maryland Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, 21231-2410, United States; Recrutando Robert J. Arceci 410-502-7519 Massachusetts Center for Human Genetics, Boston, Massachusetts, 02115, United States; Recrutando Bruce R. Korf 617-525-5750 Massachusetts Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts, 02115, United States; Recrutando Mark William Kieran 617-632-4907 Mississippi Keesler Medical Center – Keesler AFB, Keesler AFB, Mississippi, 39534-2576, United States; Recrutando Wanda L. Salzer 228-377-6524 Missouri Washington University School of Medicine, Saint Louis, Missouri, 63110, United States; Recrutando David Gutmann 314-632-7149 New York State University of New York - Upstate Medical University, Syracuse, New York, 13210, United States; Recrutando Ronald L. Dubowy 315-464-5294 Pennsylvania The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania, 19104, United States; Recrutando Jean Bello Belasco 215-590-2848 Pennsylvania Children's Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania, 15213, United States; Recrutando Regina Jakacki 412-692-5055 Texas Texas Children's Cancer Center, Houston, Texas, 77030-2399, United States; Recrutando Susan Blaney 832-824-4586 Investigadores principais ou assistentes Brigitte C. Widemann, Study Chair National Cancer Institute (NCI) Maiores / Informações : Páginas Detalhadas da Web Publicações Bernards A. Neurofibromatosis type 1 and Ras-mediated signaling: filling in the GAPs. Biochim Biophys Acta. 1995 Jul 28;1242(1):43-59. Review. No abstract available. De Santis S, Pace A, Bove L, Cognetti F, Properzi F, Fiore M, Triaca V, Savarese A, Simone MD, Jandolo B, Manzione L, Aloe L. Patients treated with antitumor drugs displaying neurological deficits are characterized by a low circulating level of nerve growth factor. Clin Cancer Res. 2000 Jan;6(1):90-5. Goldberg Y, Dibbern K, Klein J, Riccardi VM, Graham JM Jr. Neurofibromatosis type 1--an update and review for the primary pediatrician. Clin Pediatr (Phila). 1996 Nov;35(11):545-61. Review. Study ID Numbers 010222; 01-C-0222 Data do início do estudo 19 de julho de 2001 Última revisão de registros 9 de maio de2002 Última atualização 9 de maio de 2002 NLM Identificador NCT00021541 ClinicalTrials.gov processou este registro em 01-01-2003 ©2010 Associação de Neurofibromatose. Todos direitos reservados.